פולימורפיזם גנטי במטבוליזם של ספינגוליפידים, ובמיוחד אלה הקשורים לגן ORMDL3י(orosomucoid-like 3), נקשרו לסיכון לאסתמה. ראוי לציין כי שכיחות וחומרת האסתמה מציגות הבדלים בולטים בין המינים, המתפתחים בילדות ונמשכים גם בבגרות. עם זאת, המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס פולימורפיזם זה עדיין לא הובהרו לחלוטין.
עוד בעניין דומה
לאחרונה פורסמו בכתב העת The Journal of Allergy and Clinical Immunology ממצאיו של מחקר בו חוקרים ביקשו להעריך האם ORMDL3 תורם להבדלים בין המינים בתפקוד דרכי הנשימה ובמאפיינים דמויי אסתמה.
החוקרים מדדו את ביטוי ORMDL3 ברקמות ריאה מתורמים אנושיים בריאים, גברים ונשים, ובתאי אפיתל ברונכיאליים אנושיים (BEAS-2B) לאחר חשיפה ל-17β-estradiol (E2),יDermatophagoides pteronyssinus 1י(Der p 1), או לשניהם. הכנה בעכברים לאסתמה שימשה להערכת הבדלים תלויי-מין בביטוי ORMDL3, תגובת דרכי הנשימה ורימודלינג. נעשה שימוש במודולציה פרמקולוגית של איתות אסטרוגן וציר ORMDL3-sphingosine-1-phosphate (S1P). השיטות כללו PCR כמותי בזמן אמת, צביעה אימונולוגית, כרומטוגרפיית נוזלים עם ספקטרומטריית מסה ומדידות תפקוד דרכי הנשימה.
תוצאות המחקר הדגימו שריאות של נשים הציגו ביטוי גבוה יותר של ORMDL3 בהשוואה לריאות של גברים, והדבר היה בקורלציה עם יחס מוגבר בין נפח נשיפה מאולץ לקיבולת חיונית מאולצת באותם חולים.
בתאי BEAS-2B,יE2 העלה משמעותית את רמות ORMDL3 ושינה את חילוף החומרים של ספינגוליפידים על ידי גרימת ביטוי של קולטני סרמידאז, ספינגוזין קינאזות 1/2 וקולטני S1P.יDer p 1 גם הגביר את ORMDL3 ועורר הפעלה אפיתליאלית באמצעות איתות אינפלמזום, בעוד ש-E2 הגביר את איתות IFN-β ואת ביטוי MUC5AC.
שילוב של Der p 1/E2 הפעיל באופן סינרגטי מסלולי ספינגוליפידים, אינטרפרון ואינפלמזום. ממצאים in vitro אלו הניעו חקירה in vivo באמצעות תכשיר אסתמה עכברי, שבו עכברות נקבות הציגו רמות מוגברות של ORMDL3, ספינגוזין ו-S1P, עם תגובתיות יתר מוגברת של דרכי הנשימה ורימודלינג.
טיפול עם טמוקסיפן או E2 נירמל את תגובתיות היתר של דרכי הנשימה ואת איתות S1P בין המינים. רגישות לאלרגנים הגבירה את הביטוי של ORMDL3 המוטה לנקבות ואת הדלקת בדרכי הנשימה. עיכוב ציר ORMDL3-S1P החליש מאפיינים דמויי אסתמה רק בנקבות.
החוקרים הסיקו כי ממצאי המחקר מזהים את ORMDL3 כווסת התגובות לאסטרוגן של דרכי הנשימה, אשר עשוי לתרום להבדלים הקשורים למין במאפייני אסתמה באמצעות אפיון מטבוליזם הספינגוליפידים.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות